試験デザイン

*1：固形がんの効果判定規準第1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1;RECIST 1.1）

試験デザイン	多施設、国際共同、単群、非盲検第II相試験
目的	転移性メルケル細胞癌症例を対象に、バベンチオ®の有効性及び安全性を評価する。
対象	パートA	化学療法歴を有する転移性メルケル細胞癌症例 88例（うち日本人症例 3例） （Stage IVの転移性メルケル細胞癌に対して1ライン以上の化学療法の治療歴があり、かつ直近の化学療法の実施後に病勢進行が認められた症例）
	パートB	化学療法歴のない転移性メルケル細胞癌症例 29例
投与方法	バベンチオ®10mg/kgを2週間に1回、1時間かけて静脈内投与した。 投与の約30〜60分前に、抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェン投与を必須とした（ジフェンヒドラミン25〜50mg及びアセトアミノフェン650mgの静脈内投与又は同等の経口投与など）。
評価項目	パートA	有効性	主要評価項目： 最良総合効果（BOR）［RECISTガイドライン1.1に基づく独立評価項目レビュー委員会の判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］ 副次評価項目： 奏効期間（DOR）、投与開始6ヵ月後及び12ヵ月後の無増悪⽣存期間（PFS）、全⽣存期間（OS）及び奏効状態 探索的評価項目＊1： 標的病変におけるベースラインからの変化率、標的病変の最良値までの変化量等
		安全性	有害事象の発現及び重症度等
	パートB	有効性	主要評価項目： 持続的奏効率（DRR）［RECISTガイドライン1.1に基づく独立評価項目レビュー委員会判定による客観的奏効（CR又はPR）が6ヵ月以上持続することと定義］ 副次評価項目： 最良総合効果（BOR）、奏効期間（DOR）、投与開始6ヵ月後及び12ヵ月後の無増悪⽣存期間（PFS）、全⽣存期間（OS）及び奏効状態 探索的評価項目＊1： 標的病変におけるベースラインからの変化率、標的病変の最良値までの変化量等
		安全性	有害事象の発現及び重症度等
解析計画及び 判定基準*1	パートAの主要評価項目の解析は、帰無仮説を「奏効率が20%以下」とした検定とし、全体の有意水準を0.025（片側）とした。中間解析と主解析の全体の第一種過誤を2.5%（片側）に制御するため、奏効率の信頼区間（主解析で両側95.9％信頼区間）は群逐次検定法を用いて算出した。 パートBの主要評価項目の解析は、持続的奏効率（DRR）の各実測値に対して、Clopper-Pearson法による両側95%信頼区間を求めた。 有効性の主要評価項目はRECISTガイドライン1.1に基づき、独立評価項目レビュー委員会が判定した。パートAでの完全奏効（CR）及び部分奏効（PR）は、CR又はPRが最初に記録されてから5週目以降、できるかぎり6週間隔で定期的に実施される二次腫瘍評価で確定することとした。解析対象はバベンチオ®を1回以上投与されたすべての症例であるIntent-to-Treat（ITT）集団とした。パートBでの腫瘍評価スケジュールは修正され、1年目は6週間ごと、2年目からは12週間ごとに行った。解析対象は最大の解析対象集団（FAS）とした。 奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）及び全生存期間（OS）のパラメータ推定にはKaplan-Meier法を用いた。 腫瘍量は腫瘍最長径和（sum of the longest diameter ）で算出した。 安全性の解析は、安全性解析対象集団に対して特に注目すべき有害事象として免疫関連の有害事象及びinfusion reaction（注入に伴う反応）＊2を評価した。安全性解析対象集団はバベンチオ®を1回以上投与されたすべての症例を解析対象集団とした。 本試験についての主解析は、パートAでは最後に試験に参加した症例の投与開始6ヵ月時点、12ヵ月時点、探索的解析は投与開始12ヵ月時点で計画した。BOR、DORについては、治療開始6ヵ月時点での解析を計画した。パートBでは2017年3月24日時点で中間解析を実施した。

*1：国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003試験）治験実施計画書を引用とした。

*2：当初MedDRA基本語を、注入に伴う反応、薬物過敏症、アナフィラキシー反応、過敏症及び1型過敏症としたが、定義を拡大し、投与日に発現し、2日以内に回復した注入反応の潜在的症状に対する基本語（発熱、悪寒、潮紅、低血圧、呼吸困難、喘鳴、背部痛、腹痛、蕁麻疹）を追加した。

1）社内資料：国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003試験）（2017年9月承認、CTD2.7.6.2）承認時評価資料
2）Kaufman, H.L. et al.：Lancet Oncol 17（10）：1374，2016　本試験は、Merck KGaA及びPfizer Inc.のスポンサーシップのもと、実施されました。
3）Kaufman, H.L. et al.：J Immunother Cancer 6（1）：7, 2018　本試験は、Merck KGaA及びPfizer Inc.のスポンサーシップのもと、実施されました。
4）D‘Angelo, S.P. et al.：JAMA Oncol 4（9）：e180077, 2018　本試験は、Merck KGaA及びPfizer Inc.のスポンサーシップのもと、実施されました。

患者背景

	パートA（ITT） 症例 88例（%）	パートB（FAS） 症例 29例（%）
年齢 中央値 ［範囲］	72.5歳 ［33～88］	75.0歳 [47～87]
65歳未満	22例（25.0%）	7例（24.1%）
65歳以上	66例（75.0%）	22例（75.9%）
性別
男性	65例（73.9%）	21例（72.4%）
女性	23例（26.1%）	8例（27.6%）
地域
北米	51例（58.0%）	18例（62.1%）
欧州	29例（33.0%）	11例（37.9%）
その他	8例（9.1%）	0
ECOG PS
0	49例（55.7%）	23例（79.3%）
1	39例（44.3%）	6例（20.7%）

	パートA（ITT） 症例 88例（%）
メルケル細胞癌の原発部位
皮膚	67例（76.1%）
リンパ節	12例（13.6%）
その他*1	2例（2.3%）
不明	7例（8.0%）
転移巣あり（試験開始時）	88（100.0%）
内臓転移（皮膚及びリンパ節以外の部位）
あり	47例（53.4%）
なし	41例（46.6%）
標的病変の腫瘍径 中央値 ［範囲］	79.0mm ［16～404］
過去の抗癌剤治療歴（アジュバント治療及び局所治療も含めた過去の抗癌剤治療のライン数）
1ライン	52例（59.1%）
2ライン	26例（29.5%）
3ライン	7例（8.0%）
4ライン以上	3例（3.4%）
腫瘍PD-L1発現状況*2
陽性	58例（65.9%）
陰性	16例（18.2%）
不明*3	14例（15.9%）
メルケル細胞ポリオーマウイルス発現状況*4
陽性	46例（52.3%）
陰性	31例（35.2%）
不明*3	11例（12.5%）
腫瘍PD-L1/メルケル細胞ポリオーマウイルス発現状況*2 *4
PD-L1陽性/ メルケル細胞ポリオーマウイルス陽性	36例（40.9%）
PD-L1陽性/ メルケル細胞ポリオーマウイルス陰性	19例（21.6%）
PD-L1陰性/ メルケル細胞ポリオーマウイルス陽性	9例（10.2%）
PD-L1陰性/ メルケル細胞ポリオーマウイルス陰性	7例（8.0%）
不明*3	17例（19.3%）

*1：頬の粘膜1例、S字結腸接合部1例

*2：免疫組織化学的検査(Dako 73-10抗体)で、染色強度を有する細胞が1%以上を陽性とした

*3：データ欠損、サンプル不良、サンプル入手不可など

*4：免疫組織化学的検査で判定